La ciudad está conectada con las más importantes vías de comunicación europeas por medio del Rin (el de Mannheim es uno de los mayores puertos fluviales de Europa), el ferrocarril (con un nudo del tren de alta velocidad ICE) y las autopistas A5 y A6. La proximidad a Fráncfort, y por lo tanto a uno de los aeropuertos más importantes de Europa, permite conexiones aéreas con todas las grandes zonas económicas del mundo. Además, Mannheim posee un aeropuerto propio operado por líneas regionales (Team Lufthansa) con vuelos a Berlín y Hamburgo.